Regulación insuficiente en ensayos clínicos: La tragedia de TGN1412

La experimentación en seres humanos sanos, es una parte fundamental para el establecimiento de la seguridad de un nuevo medicamento. Desde tiempos antiguos, se han buscado nuevos tratamientos para los diversos padecimientos que han aquejado a la humanidad; por fortuna o desgracia, la mayor parte de los descubrimientos de la ciencia médica se han dado por ensayo y error. Diferentes metodologías, tales como la medicina hipocrática o galénica, medicina browniana fueron en su momento las teorías principales que gobernaron la práctica médica. Acompañadas por la regulación y vigilancia de los organismos gubernamentales de la época (1).

En nuestro país, durante la época colonial se realizaron diversos avances en materia de farmacia, es de notar la labor del Departamento de Observación en el Hospital General de San Andrés en la ciudad de México a finales del siglo XVIII, donde se experimentó con nuevas técnicas médicas así como la aplicación de nuevos remedios herbolarios, surgidos de las diversas expediciones realizadas por el gobierno español en los territorios de la Nueva España.

Aún en esos días, se llegó a considerar poco ético la experimentación de las nuevas técnicas en los pacientes, e incluso se atribuyeron los decesos de muchos de ellos a los tratamientos experimentales, en contraposición a las enfermedades que poseían. Durante estas épocas, la ley no era muy clara con respecto a la experimentación ni en cuanto al consentimiento de los pacientes al respecto (2).

Con el paso del tiempo, la ley, siendo el principal medio regular el comportamiento y acciones de los miembros de la sociedad, ha evolucionado de manera significativa, procurando lograr el bienestar general de la población. Por consiguiente, las diferentes normas que rigen la experimentación en seres humanos, se ha vuelto mas estricta en una búsqueda por proteger al paciente de los diversos riesgos a los que se ve expuesto durante la prueba de un tratamiento experimental.

La regulación sanitaria actual, establece cuatro fases de pruebas clínicas para un nuevo principio activo como una forma de “garantizar” la eficacia y seguridad del mismo. Sin embargo, las nuevas moléculas, principalmente las obtenidas por medios biotecnológicos, presentan nuevos y atípicos mecanismos de acción por lo que es difícil determinar si los datos obtenidos en la experimentación animal garantizan suficiente seguridad como para iniciar las fases clínicas en seres humanos.

Es notable la tragedia ocurrida durante la primera prueba clínica del anticuerpo monoclonal TGN1412, ocurrida el día 13 del mes de Marzo de 2006. TGN1412, también conocido como CD28-SuperMAB, es un anticuerpo monoclonal humanizado experimental para el tratamiento de “Leucemia Linfocítica Crónica de Células B” y “Artritis Reumatoide”. Su mecanismo propuesto de acción era el de ser un agonista muy fuerte para el receptor CD28 de las células T del sistema inmune (3, 4).

El trabajo experimental realizado en animales parecía proveer de suficiente información como para justificar el inicio de experimentación en seres humanos, y el medicamento parecía prometedor para la industria farmacéutica, por lo que Boehringer Ingelheim, tras una inversión generosa, obtuvo los derechos por parte del desarrollador del anticuerpo, TeGenero; para la producción del prototipo que sería utilizado en las pruebas clínicas. Para la prueba clínica, se contrató a la empresa PAREXEL, para el desarrollo, aplicación, y evaluación del protocolo clínico para las pruebas de Fase I, de TGN1412 (5).

Se reclutaron voluntarios sanos para efectuar el estudio pagándoseles la cantidad de 2000 libras esterlinas, lo cual cabe mencionar que es una cantidad mucho mas alta que los usuales 200-300 que se ofrecían para otras pruebas clínicas al tiempo del estudio. El estudio fue un estudio doble-ciego aleatorizado controlado con placebo. A dos de los sujetos de estudio se les administró un placebo y seis recibieron 1/500 de la dosis máxima probada en monos. Seis de los sujetos que recibieron el medicamento, eran varones, edades entre 19 a 34 años (mediana=29.5); ninguno presentó hechos notables en su historial médico, y gozaban de buena salud en las dos semanas previas al ensayo. El fármaco se administró mediante infusión intravenosa, con un intervalo de alrededor de diez minutos entre pacientes y cada infusión duró entre 3 a 6 minutos. Aproximadamente cinco minutos después que el último participante recibiera su dosis, el voluntario que recibió la primera se quejó de un dolor de cabeza e inmediatamente se quejó de fiebre y dolor, retirando su camiseta expresando sentir ‘estarse quemando’. Justo después de esto, los demás participantes que recibieron el fármaco mostraron síntomas severos, vómitos y dolor severo. El primer paciente fue transferido a la unidad de cuidado intensivo del hospital Northwick Park 12 horas después de la infusión, con los otros siguiéndole en las siguientes cuatro horas. Uno de los voluntarios más severamente afectados, se le describió como estar sufriendo de severa inflamación en la cabeza. Lo que se describió como parecerse al “Hombre elefante” (3,4).

Se reportó que los voluntarios experimentaron un síndrome de liberación de citocinas, resultando en angioedema, inflamación de la piel y membranas mucosas, similares al efecto de cascada del complemento en una reacción alérgica severa. Se trató con corticoesteroides a los pacientes para reducir inflamación, y se realizó un intercambio de plasma para intentar remover el fármaco de su circulación. Posteriormente, en 2006 se confirmó que los hombres sufrieron de una ‘tormenta de citocinas’ y que como resultado paradójico, la cuenta leucocitaria de los voluntarios había disminuido a casi cero, varias horas después de la administración del fármaco (6).

Se reportó posteriormente que los pacientes respondieron al tratamiento de corticoesteroides y que cinco de ellos fueron dados de alta un mes después del incidente, mientras que el paciente mayormente afectado permaneció en el hospital hasta el día 26 de Junio. Sin embargo, dada la magnitud de la afectación del sistema inmune de los voluntarios, se sugirió que los hombres nunca se recuperarían completamente, presentando secuelas a largo plazo en la función de sus sistemas inmunes (6,7).
Evaluaciones médicas posteriores, revelaron que la sangre de los pacientes contenían un número bajo de células T reguladoras, y signos tempranos de desarrollo de una neoplasia linfoide en uno de los afectados. Uno de los voluntarios expresó que se le advirtió que enfrentará una vida de riesgo a contraer cáncer y varios padecimientos autoinmunes como lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y síndrome de fatiga crónica.

Teniendo en cuenta estos lamentables eventos, surgen las preguntas: ¿Quién es el responsable? ¿Pudo haberse evitado esta tragedia? ¿Hubo falta de ética en la ejecución del protocolo de investigación clínica?

Para responder estas preguntas, se realizaron dos investigaciones independientes y la evaluación de muchos expertos con experiencia en anticuerpos monoclonales, expresaron que la ‘tormenta de citocinas’ que causó la tragedia, no era totalmente inesperada como lo expresaron las declaraciones oficiales de PAREXEL y TeGenero. Era un riesgo que debió ser anticipado y el cuerpo responsable de la regulación de ensayos clínicos en Gran Bretaña, la Agencia Reguladora de Medicinas y Productos para la Salud (MHRA) demostró tener una visión peligrosamente limitada de sus responsabilidades.

¿Por qué TeGenero, la compañía que desarrolló el anticuerpo, no se dio cuenta que este era un ensayo potencialmente peligroso y aseguró que las condiciones redujeran el riesgo a un nivel aceptable? ¿Por qué no se expuso dicho riesgo en el protocolo para el ensayo o en la información dada a los voluntarios?

No es que TeGenero desconociera lo que era una tormenta de citocinas, ya que en su sitio web explican que “una activación pronunciada de Células T mediada por CD28-SuperMAB en modelos animales está acompañada por la expresión de citocinas antiinflamatorias como IL-10, en lugar que la tormenta tóxica de citocinas de mediadores pro-inflamatorios inducidos por otros agentes que tienen que ver con el complejo TCR”.

En otras palabras, no era tan inesperado que un medicamento de este tipo causara una tormenta de citocinas. Sino que al menos, en los modelos animales en los que se había probado no se había presentado. Como todo anticuerpo monoclonal, no puede usarse en humanos en su forma original. Tiene que modificarse para hacerse inmunológicamente aceptable a los humanos, lo que significa que el anticuerpo usado en el ensayo clínico es inevitablemente diferente del que fue probado en animales.

Por tal motivo, cuando inició el ensayo, TGN1412 era un fármaco del tipo que podría causar una tormenta de citocinas. Sin embargo, el anticuerpo original, no lo había hecho en las pruebas en animales, y TGN1412 no lo hizo en pruebas hechas en monos. Si lo hubiera hecho, no habría duda en evitar probarlo en humanos. Sin embargo cabe mencionar que es notable que TeGenero no haya tomado en cuenta la diferencia en la naturaleza del anticuerpo así como las diferencias inter-especies entre los monos y humanos.

Otro problema fue que Parexel, no siguió la práctica simple y relativamente común de dar el fármaco a solamente un voluntario primero y esperar un tiempo suficiente para observar si no había reacciones inmediatas antes de proceder a administrar al resto de los voluntarios. Asimismo, los médicos de la unidad de cuidado intensivo, reportaron que pasaron varias horas después que los voluntarios llegaron a su cuidado para que Parexel les informara de la posibilidad de una tormenta de citocinas. Debido a esto se dejó pasar demasiado tiempo antes de iniciar la terapia con corticosteroides que podía haber minimizado los daños causados a los voluntarios.

Por su parte, la MHRA en su investigación no encontró errores de manufactura o en la manera en la que fue administrada a los participantes del ensayo. Concluyó finalmente que “una acción biológica no predecible del fármaco en humanos es la causa mas probable de las reacciones adversas observadas. Determinó que el protocolo había sido seguido dentro de los lineamientos establecidos pero no hizo comentarios acerca de si el protocolo había sido el adecuado para un ensayo de este tipo de fármaco. La MHRA solo hizo críticas poco relevantes a los trágicos eventos, encontró que Parexel, no revisó si el seguro de TeGenero cubría a los voluntarios. No explicó por qué no verificó esto como parte del proceso de aprobación del protocolo como uno pudiera esperar. El seguro solo cubrió 2 millones de libras esterlinas, que puede ser considerablemente menor que la compensación que se les otorgará a los afectados. Alguien debió haber revisado esto antes del ensayo, pero nadie lo hizo.

Por su parte grupos de expertos han dado sus opiniones y críticas, que contrastan mucho con el producido por la MHRA. Uno de ellos es el Grupo de Expertos Científicos (ESG) del departamento de salud de Gran Bretaña, y el otro es un grupo especial de la Asociación de BioIndustrias (BIA) de la Gran Bretaña, y la Asociación de la Industria Farmacéutica Británica (ABPI). El reporte de la APBI/BIA especificó que “hay suficientes indicios en los datos disponibles públicamente, y en precedentes históricos que indican que una estrategia prudente es apropiada al evaluar el riesgo, la dosis inicial y el diseño de estudio con primeros estudios en humanos con un anticuerpo agonista muy potente como TGN1412”.

El reporte del ESG contiene varias recomendaciones entre las cuales se menciona el tener un mayor cuidado en el diseño de ensayos de nuevas moléculas, en especial si son de origen biotecnológico, así como el recomendar una mayor transparencia e intercambio de información en los resultados de ensayos clínicos de Fase I en especial a lo relacionado con Reacciones Adversas Serias Sospechadas Inesperadas. Lo que inmediatamente ocasionó reacciones negativas por parte de la industria farmacéutica, ya que el revelar muchos de estos datos tendría consecuencias negativas para ellos en los mercados de valores (8,9).

Un factor que no consideraron estos reportes fue que la industria farmacéutica, en el caso de medicamentos biotecnológicos, se encuentra fragmentada en varias partes. Las compañías grandes no llevan todo el peso de la investigación en forma interna. Muchos nuevos productos se originan en pequeñas compañías que son contactadas por las empresas grandes cuando ya se han pasado las etapas tempranas del proceso de desarrollo.

Si bien existen muchas ventajas para esto, existen un sinnúmero de desventajas. En el caso de TGN1412 significa que en su desarrollo estuvieron involucradas cuatro compañías: TeGenero, quien lo desarrolló; Boehringer, quien produjo las muestras utilizadas en el ensayo; Parexel, quien condujo la prueba; y una compañía cuyo nombre no se mencionó, que realizó las pruebas en monos. Esta fragmentación nos hace pensar sobre quien radica la responsabilidad. ¿Estaban enterados los científicos de Parexel sobre los riesgos involucrados en el estudio de un fármaco de este tipo? ¿Si lo estuvieron, por qué no dijeron nada a los voluntarios?

En el caso de que Parexel conociera los riesgos, lo que hicieron fue una clara violación al consentimiento informado, ya que los voluntarios no tenían la mas mediana idea de los riesgos involucrados en el ensayo clínico.

Al no haber un responsable directo, se hace difícil otorgar compensación a los voluntarios afectados. TeGenero se ha declarado insolvente. Mientras que una empresa farmacéutica grande puede tener los recursos para pagar cualesquiera de los daños involucrados, una empresa pequeña puede carecer de los medios para cubrir la compensación requerida para personas afectadas de esta manera por un ensayo clínico malogrado.

En estos momentos, seis hombres previamente sanos, están enfrentando una vida completa de enfermedades inmunes y la posibilidad inminente de una muerte temprana. A pesar de lo que expertos en la materia han dicho, los responsables del ensayo clínico insisten en haber hecho todo adecuadamente y que el lamentable resultado fue completamente impredecible. Mientras que la agencia reguladora que debió intervenir continua respaldándoles, aún con la evidencia expuesta.

Por todo lo anterior es posible ver, que aún en países desarrollados, la regulación de ensayos clínicos es evidentemente inadecuada, y éste problema no es solo del Reino Unido. La FDA de los Estados Unidos, está envuelta en varios escándalos relacionados a pruebas clínicas y varias acusaciones de conflictos de interés en los cuales están involucrados los científicos encargados de realizar las evaluaciones de los mismos. Más y más ensayos se están realizando en países del tercer mundo, donde las regulaciones son mucho menos estrictas; por ejemplo, Parexel está expandiendo operaciones en países de Latinoamérica.

La OMS, por esta razón ha establecido un registro internacional para ensayos clínicos, de manera en que la información de los mismos esté disponible en cualquier parte del mundo. También es necesario armonizar los estándares internacionales para ensayos clínicos.

En la actualidad las diferentes agencias reguladoras se conforman con verificar que los pasos de los protocolos clínicos se hayan seguido como estén definidos, sin embargo es evidente que esto es insuficiente. Ya que un protocolo mal diseñado puede seguirse al pie de la letra y dar resultados adversos. Es necesario que las agencias reguladoras verifiquen de una manera mas profunda los protocolos de investigación clínica y puedan de esta manera detectar errores u omisiones deliberadas en el mismo, para impedir sucesos tan escalofriantes como el ocurrido con TGN1412.

Para hacer esto, no solo se requiere una reforma en las funciones de las agencias reguladoras, sino que se requiere un cambio fundamental de las legislaciones en los diversos países de manera en que se asegure que los nuevos principios activos, sean debidamente probados, y se garantice al público su seguridad y eficacia.

Referencias.

1. Acevez P, Ortiz RM. Los Primeros Farmacéuticos de México: Un Análisis de su labor científica. Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas (2003), 34(3): 24-31.

2. Morales A, Acevez P. El departamento de observación del hospital general de San Andrés (1800-1803). Polémicas en torno a la Posición Política, La Materia Médica y el Brownismo. LULL (1999), 22: 431-452.

3. PAREXEL (2006-03-13). "Media Advisory: PAREXEL International Statement Regarding TeGenero AG Phase I Trial at Northwick Park Hospital, UK". Press release.

4. Andy Coghlan. "Mystery over drug trial debacle deepens", New Scientist, 2006-08-14.
5. TeGenero (2003-11-17). "Boehringer Ingelheim and TeGenero sign agreement to develop and manufacture CD28-SuperMAB". Press release.

6. Luhder F, Huang Y, Dennehy KM, Guntermann C, Muller I, Winkler E, Kerkau T, Ikemizu S, Davis SJ, Hanke T, Hunig T (2003). "Topological requirements and signaling properties of T cell-activating, anti-CD28 antibody superagonists". J Exp Med 197 (8): 955–66.

7. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, et al, Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412, New England Journal of Medicine 7 September 2006, vol.355, p.1018–1028.

8. Shaoni Bhattacharya and Andy Coghlan. "Catastrophic immune response may have caused drug trial horror", New Scientist, 2006-03-17.

9. Helen Pearson. "Tragic drug trial spotlights potent molecule", Nature, 2006-03-17

An ancient ocean in Mars?

An interesting article was recently published on the journal Nature Geoscience in which the authors report evidence that suggests that Mars had an ocean of water, which covered about one third of its surface.

What is all this evidence about, and why do scientists conclude that there must have been an ocean in mars?

Well, Gaetano Di Achille and Brian Hynek of the University of Colorado in Boulder had been studying high resolution images of the martian surface, and were building a database of all the different valleys and river deltas in mars to propose a way on how they could have been created by water. As geologists explain: When a river flows it erodes rocks and soil; this process over millions of years creates valleys, which have a very significant impact on the landscape. This can be analyzed with current methods and the history of the land can be inferred from the analysis of the available data.
Di Achille and Hynek applied these methods to the Martian surface and they found that these deltas and valleys had very similar elevations and seemed to feed the same body of water; their observations also suggested that a coastline had been formed at these elevations.

A lot of questions still remain, since this new evidence still has a lot to demonstrate before it can really confirm that an ocean existed in mars, 3.5 billion years ago. An indirect analysis does not give the definitive answer to a hypothesis. Experimental trials are the best way to find conclusive evidence. But this new data is encouraging for sending new probes to Mars, and even a manned expedition, that can perform experiments on site.

Finding evidence that demonstrates the existence of an ocean in Mars has very important implications for science, and arises new questions, such as:

What kind of process could cause a huge ocean to completely ‘vanish’ from the face of a planet?

If there was liquid water, did life arise as it did on earth?

And most important, Are there fossils of those possible lifeforms buried in the martian surface?

These aren’t easy questions. But they stimulate new ways of thinking, and the sense of wonder needed to start researching. Perhaps the answers to these questions can give explanation to the different hypotheses that we have about the evolution of our planet, and the evolution of life itself.

An abstract for the letter published in Nature Geoscience can be reached at http://www.nature.com/ngeo/journal/vaop/ncurrent/abs/ngeo891.html

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My Research

Sometimes I get asked, “What is your research project about?”

My work sometimes is hard to explain in plain words since I work on a very specific area of research. However I’d like to give an overview of the stuff I do research on.
My main interest is neurosciences and molecular pharmacology. At the moment I am doing research on new treatments for ischemia–reperfusion injury in the brain, caused by stroke or hemorrhage. All my research project is being done at the National Institute of Neurology and Neurosurgery of Mexico.

So, what is this all about?

Well, during stroke, some areas of the brain stop receiving oxygen from the circulation, since the blood flow is stopped. These areas in the brain start compensatory mechanisms, which allow them to survive and at the same time the body tries to restore blood flow so that the functions are restored as soon as possible.
The lack of oxygen is called ischemia and as the cells in the brain try to survive they activate several biochemical mechanisms, one of which activates an enzyme called Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS). This enzyme produces nitric oxide; a free radical that has several functions in the body, for example, in the blood vessels nitric oxide induces vasorelaxation, decreasing blood pressure. In the brain nitric oxide production modulates transmission of information between neurons without the need for a synapse between them. Normally nitric oxide is produced by other forms of Nitric Oxide Synthases located in brain cells (nNOS) and endothelial cells in blood vessels (eNOS); so why is the iNOS different? iNOS is only activated during inflammation or ischemia, it produces way more nitric oxide than the eNOS and nNOS. In principle this extra production of nitric oxide should be helpful to keep brain cells affected by stroke from dying, however, this excess nitric oxide can start activation of other biochemical pathways that induce cell death.

When a stroke patient arrives at the hospital at the emergency room, they try to restore blood flow to the brain (reperfusion), which will prevent the patient from dying; as the blood flow is restored, oxygen from the blood starts to permeate in the affected tissues which is a good thing, but the oxygen combines with the excess nitric oxide and forms Peroxynitrite, a very toxic free radical, that causes cell death which worsens the already critical damage originated by stroke.

What we try to do in our lab, is to find medicines that can inhibit the iNOS function, to decrease the excessive production of nitric oxide and in turn prevent the formation of peroxynitrite during reperfusion therefore decreasing the amount of damage in the brain.

What could result from this area of research?
Most stroke patients present serious neurological problems after recovery, due to damaged cells resulting from ischemia–reperfusion, if our approach is successful, it could reduce this damage, and minimize or eliminate some of these neurological problems, which in turn would give the patient a better quality of life.

This is a very brief summary of what I do. I am very happy to answer any questions that you might have.

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Is Homeopathy a real medical science?

As a pharmacologist, I often meet people who ask me about how "alternative remedies" work, especially Homeopathy. A few days ago a good friend just asked the same thing to me, and I felt compelled to write about it.

Homeopathy was first proposed in 1796 by German physician Samuel Hahnemann. In those years, the pathophysiology of illnesses was not well understood and neither were the mechanisms of action of the medicines available. Hahnemann formulated the idea he called "Law of Similars" which explained that substances that cause a symptom in healthy individuals could be used to treat patients who had those same symptoms. His idea for explaining this effect was that a preparation causing those same symptoms would empower a natural 'vital force' which would in turn eliminate the original disease.

Hahnemann thought that large doses of the drug would be bad, since they would worsen the original symptoms, so he thought that diluting the drug to very small doses would cure the disease. So he devised a centesimal dilution scale, and said that the more diluted a drug, the more effective it would be. In his dilutions he would use a tincture or extract from a plant, then dilute it by a factor of 100 at each stage so a 2C dilution would be one part in a hundred, then he would take one part and dilute it in a hundred to create a 3C dilution and so on. For most remedies he defined that 30C dilutions were the optimal concentration, this would be equivalent as 1 part of original tincture in 1E60 parts of solvent.

Now, let's think about this for a moment. According to chemistry and physics, it is impossible to keep diluting things indefinitely because eventually you'll get to the point where you have individual molecules or atoms, which cannot be diluted further. Avogadro's constant which is 6.023E23 mol-1 indicates the amount of atoms that exist in one mole of any given element or compound. This means that if you diluted a mole of any substance, you'd be reducing the available atoms of the solute in each dilution. If we follow the centesimal dilution scale used by Hahnemann we get that a 12C dilution is 1 part of solute in 1E24, this gives us reasons to understand that there is roughly about 60% probability to find 1 molecule of the original material in the dilution if one mole of the original material was used. If we think about a 30C dilution, it would most likely be only solvent, with no molecules of the original material remaining.

Knowing this, it is very likely that the beneficial effects reported by patients about homeopathy are due to Placebo effect. This has been observed in multiple clinical trials comparing Homeopathy and Conventional medicine against Placebos. In these trials homeopathy has not been significantly different than any placebo. There are few trials that have reported positive results, however these results have not been repeated by anyone. Meta-analyses performed on large groups of studies have also failed to show any positive results by Homeopathy. As for now, there is not any convincing scientific evidence to back any of the claims of homeopathy, therefore homeopathy is just pseudoscience.

Pharmacology is a real multidisciplinary scientific endeavor, which has experimental results that can be independently observed and tested by any other scientist. Its principles have been discovered over centuries of careful research and with the advancement of technology, it will most likely find treatments or cures for illnesses that cannot be treated at the present time.

So, what do you think?
Would you resort to treatments that lack any evidence?

Brief history of Pharmacology

In my past entry I explained what is pharmacology and the difference between it and pharmacy. Both started as the same discipline, but over time they grew slightly apart. This gives us an interesting question.

For how long has pharmacology been around?

Well, it can be said that pharmacology started in prehistoric times, when our ancestors desperately looked around for ways to treat their injuries or illnesses, they looked in the natural world and by trial and error, over time they found that some herbs and minerals had an effect which could be helpful; of course, most of the things they tried might not have had an effect at all or probably worse, they could have been very toxic to them. For a long time all this knowledge was gathered through trial and error, and many hypotheses were formulated to explain how these compounds extracted from herbs or minerals were curing or treating illnesses.

For a long time it was believed that everything was made of 4 primordial elements and that every substance had them in different proportions; following this idea, they tried to explain that medicines somehow changed the proportions of these elements in the body, restoring them to a natural balance. For example, it was thought that fever was caused by excess in fire element; therefore substances that lowered the fever were thought to have a large amount of the water element.

A different hypothesis came from the Greek physicians Hippocrates and Galen who thought that illness was caused by imbalances in four “humors” in the body and that medicines had the effect of altering the balances in humors hence restoring health to the body. Other explanations were those given by the alchemists, which believed that astrological events and metals were associated with the function of the different organs in the body, and by giving compounds that contained metals in different proportions would restore function to the affected organs.

These ideas were attempts at understanding how medicines had an effect in the body but they were severely limited by the knowledge available in those times; it was not until the 18th century when modern chemistry was systematized by Lavoisier, that a different way of looking at medicines was developed. Medicines were not seen in a mystical or magical context anymore. They were seen as chemical compounds that interacted with other compounds to give products. Thanks to this idea scientists began thinking that the interactions between medicinal compounds and the organisms were the result of chemical reactions that altered the functions of cells and tissues.

During the 19th century, the advances in chemistry gave place to the identification and synthesis of active substances in medicines, which traditionally were prepared from plants. This allowed for the mass production of synthetic drugs, setting the basis for what now is the pharmaceutical industry.

The advent of synthetic drugs, as well as the new discoveries on human physiology, which explained biological processes as results of complicated chemical interactions, helped define modern pharmacology. Oswald Schmiedeberg in the late 19th century is recognized as the founder of modern pharmacology, he began studying how chloral hydrate and chloroform performed their actions in animals, and relating its administration with physiological modifications. In 1878 he published a classic text, “Outline of Pharmacology”, which became the basis for most modern pharmacology books.

The 20th century introduced a new concept in pharmacology, the idea that a drug interacts with a target molecule or “receptor” inside the organism, these receptors (usually proteins found in the membranes of cells or domains in enzymes and proteins) undergo chemical changes when the drug is bound to them, and these chemical changes activate a cascade of biochemical reactions which in turn happen to change the functions of cells. A great bacteriologist and chemist Paul Erlich proposed this concept. From this concept, a multitude of receptors have been discovered as well as drugs that can either activate these receptors or block them.

All these advances have given place to what is known as rational design of drugs. By knowing how specific receptors when activated exert a response in the body, molecules can be designed to interact specifically with them; an example of this is Captopril, developed by M. Ondetti and co-workers at Squibb Laboratories in the 1970s, this molecule was rationally designed to fit the active site of the angiotensin converting enzyme (ACE). Which converts Angiotensin I to Angiotensin II, a potent vasoconstrictor that increases blood pressure. This drug blocks the activity of the enzyme decreasing the blood pressure in patients with hypertension. This development gave birth to a generation of ACE inhibitors, introducing a new therapy for reducing blood pressure.

This is a very brief history of pharmacology, it is important to understand how its study has given new insights in the physiology of the organism, as well as new and improved treatments for the different illnesses that affect the human body.

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Pharmacology = Pharmacy?

As a Pharmacologist, I have noticed that very few people know what it is; the general public usually confuses Pharmacology with Pharmacy.

Then, what is the difference?

Well, Pharmacology is a multidisciplinary science, which studies the interactions between different chemical substances and living organisms. These interactions alter the biochemical function of living organism in a variety of ways for a variety of purposes. When it is for treating symptoms or causes of illness, the chemicals used are considered pharmaceuticals. So, it can be said that pharmacology studies how drugs interact with the organism to provide a desired effect; pharmacology also studies how the drugs are absorbed, processed and eliminated by the organism.

Pharmacy is a health profession; its practice deals with the preparation of medicines and the ensuring of the safe and effective use of pharmaceutical drugs. A pharmacist by definition must be an expert on drug therapy, who can detect errors in prescription, and can optimize drug therapy to improve the health of the patient.

In the beginning, as most scientific endeavors, both disciplines were indistinguishable from each other, since the ones that practiced pharmacology were pharmacists. Most of the discoveries were performed empirically at pharmacies and little was known about how drugs interacted with the organisms. This is the reason why many people tend to think that Pharmacology = Pharmacy.

Currently both areas are intertwined; Pharmacists use the principles of Pharmacology to optimize drug therapy and to explain how drugs can have adverse effects on patients.

In following posts, I will explain a bit more about the history of pharmacology and current theories on how drugs work.

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Welcome to my little Science Blog!

Hello, I am KenshiFox. I am currently a Pharmacology graduate student with general interest in science. I decided to start posting a blog, in which I want to share some topics that I find very interesting in current science. I will try to post as often as my schedule allows. Thank you for reading!